Stellungnahme
zum Einsatz des Bisphosphonates Bondronat bei der Therapie einer Patientin mit Osteoporose

Frau *** hielt sich in der Zeit vom *********zum stationären Heilverfahren in unserer Klinik auf.

Wir haben dabei die Diagnose einer manifesten Osteoporose zu bestätigen gehabt (eindeutig unter Berücksichtigung der Prinzipien einer Evidence based Medicine feststellbare Krankheit).

Bei der Patientin besteht darüber hinausgehend ein Krankheitsbild durch chronisch gastrointestinale Beschwerden mit chronisch rezidivierenden Gastritiden und Duodenitiden, Zustand nach Ulcus ventrikuli im Jahr 1991; Zustand nach wiederholten Eradikationsbehandlungen wegen Befall mit Heliobacter pylori.

Die absolute Indikation zur spezifischen Therapie der Osteoporose war zu stellen. Dabei folgte die Indikationsstellung den Vorgaben der Anfang dieses Jahres von den im Dachverband deutschsprachiger osteologischer Gesellschaften zusammengeschlossenen Fachgesellschaften verabschiedeten Leitlinien (ausführliche Informationen: http://www.lutherhaus.de/osteo/leitlinien-dvo/index.php).

Diese Leitlinien nennen als A-klassifizierte (und damit als höchstwertig bewertete) Medikamente die neuen Bisphosphonate Alendronat (Fosamax^®) Risedronat (Actonel^®).

Im Rahmen klinischer Studien war zwar gezeigt worden, dass beide Präparate im Hinblick auf gastroenterologische Nebenwirkungen als weitgehend neutral zu betrachten sind, bei breiter Anwendung nach offizieller Zulassung wurde jedoch beobachtet, dass bei gastroenterologisch vorbelasteten Patienten unzumutbare gastroenterologische Nebenwirkungen auftreten können.

Nachdem die auch in den Leitlinien genannten sog. Reservepräparate bei strenger Beachtung der Prinzipien einer Evidenz based Medicine im Hinblick auf ihre Wirksamkeit mit erheblichen Unsicherheiten belastet sind (z.B. Fluoride, Calcitonine, Vitamin-D-Metabolite) wurde von der Empfehlung, derartige Reservepräparate zu berücksichtigen, berechtigt abgesehen.

Als Alternative zum Einsatz eines oralen Bisphosphonates empfahlen wir die Nutzung des intravenös verabfolgbaren Bisphosphonates Ibandronat (Handelsname Bondronat^®).

Bei dieser Empfehlung sind folgende Gründe berücksichtigt worden:

Auch mit dem Bisphosphonat Ibandronat ist inzwischen eine Phase III-Studie bei Patienten mit Osteoporose erfolgreich abgeschlossen worden, bei der dieses Bisphosphonat in seiner oralen Applikationsform eingesetzt wurde. Die zur Verfügung stehenden Ergebnisse präklinischer Studien belegen, dass Ibandronat bei intravenöser Applikation bei angepasster Dosierung identisch wirksam ist wie bei oraler Applikation.

Dies erlaubt aufgrund von Äquivalenzüberlegungen die Schlussfolgerung, dass Ibandronat in seiner intravenösen Form als adäquates Therapeutikum bei Patienten mit Osteoporose anzusprechen ist, bei denen die Anwendung eines oralen Bisphosphonates kontraindiziert ist.

Dabei berücksichtigt die Indikationsstellung den Paragraphen 27, Abs. 1 des Sozialgesetzbuches V, der festlegt, dass Versicherte einen Anspruch auf Krankenbehandlung haben, wenn diese notwendig ist, um eine Krankheit zu heilen, ihre Verschlimmerung zu verhüten oder Krankheitsbeschwerden zu lindern.

Unbehandelt verläuft eine Osteoporose praktisch immer progredient und erzeugt bei den betroffenen Patienten Spätkomplikationen in Form von Knochenbrüchen. Dieser im Rahmen adäquater prospektiver, epidemiologischer Untersuchungen eindeutig herausgestellte Vorgang kann nur im therapeutischen Sinne beeinflusst werden, wenn eine spezifische Therapie eingesetzt wird. Nur für die Bisphosphonate sowie den selektiven Östrogenrezeptormodulator Raloxifen, wurde in adäquaten prospektiven Studien bewiesen, dass ihr Einsatz das krankheitstypische Risiko zukünftiger Knochenbrüche vorhersagbar zu senken vermag.

Auch Paragraph 31, SGB V wird bei der Indikationsstellung zur adäquaten Therapie berücksichtigt, weil das Arzneimittel nicht nach Paragraph 34, SGB V vom Einsatz in der vorliegenden Situation ausgeschlossen ist.

Dabei hat die Empfehlung zum Einsatz dieser Therapie berücksichtigt, dass die Qualität und Wirksamkeit des Präparates dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnis entspricht und den medizinischen Fortschritt berücksichtigt. In diesem Zusammenhang möchte ich ausdrücklich darauf verweisen, dass die notwendige Expertise zu einer derartigen Feststellung in unserem Hause vorhanden ist, weil wir uns mit unserem dem Hause angeschlossenen wissenschaftlichem Institut für klinische Osteologie Gustav Pommer e.V. in Laufe der vergangenen 10 Jahre kontinuierlich durch wissenschaftliche Studien an der Weiterentwicklung des medizinischen Fortschrittes beteiligt haben (vgl. Literaturliste des Instituts).

Die verordnete Behandlung überschreitet das Maß des Notwendigen nicht. Dagegen hätte angesichts der Verfügbarkeit eines wirksamen Medikamentes die Empfehlung zur Nutzung eines der Reservepräparate (Fluoride, Calcitonine u.a.m.) das Maß des Notwendigen deutlich unterschritten. Angesichts der Tatsache, dass bei Einsatz dieser Reservepräparate eine Wirksamkeit nicht mit hinreichender Sicherheit belegt ist, angesichts also des Risikos, dass beim Einsatz dieser Reservepräparate für den Kostenträger Kosten verursacht worden wären, denen eine Wirkung unter Umständen nicht gegenübersteht, bestünde die reale Gefahr, dass sich eine derartige Behandlungsempfehlung im Nachhinein als unwirtschaftlich herausstellt.

Bei derartigen Wirtschaftlichkeitsüberlegungen sind den Kosten für eine derartige Therapie nämlich die Kosten gegenüberzustellen, die auftreten, wenn bei unzureichend therapierten Patienten mit Osteoporose Spätkomplikationen einer Osteoporose in Form von Knochenbrüchen auftreten (z.B. durchschnittlich zwischen 15.000 und 20.000 Euro bei Patienten mit Oberschenkelhalsbrüchen während der ersten 12 dem Ereignis folgenden Monate, wobei bewiesen ist, dass adäquate Bisphosphonattherapie das Risiko zukünftiger Oberschenkelhalsbrüche halbieren kann).

Die Tatsache, dass bei der beantragten Therapie mit dem Arzneimittel Bondronat^® ein für die Therapie der Osteoporose offiziell nicht zugelassenes Arzneimittel, ist nicht im Widerspruch zur Verordnungsfähigkeit.

Der Widerspruchsausschuss zitiert in diesem Zusammenhang berechtigt ein Urteil des Bundessozialgerichtes vom 19.03.2002 - B1Kr37/00R. Wir waren bei unserer Empfehlung, das Bisphosphonat Bondronat^® einzusetzen, ausführlich auf dieses Urteil eingegangen (vgl. Seite 4 unseres Arztbriefes vom 10.07.2003).

Folgende Punkte möchte ich in diesem Zusammenhang noch einmal herausstellen:

• Es ist bewiesen, dass durch die bei Osteoporose entstehenden Spätkomplikationen, die Knochenbrüche, die subjektive und objektive Lebensqualität von Patienten nachhaltig beeinträchtigt wird. Erste Arbeiten zu diesem Fragenkomplex haben wir bereits im Jahre 1990 in einer Publikation im internationalen Schrifttum behandelt. Inzwischen sind die Ergebnisse unserer damals durchgeführten Studien weltweit im Rahmen einer Vielzahl weiterer Untersuchungen bestätigt worden.
• Es ist bewiesen, dass durch die Spätkomplikationen einer Osteoporose die Mortalität als mittelbare Frakturfolge um das bis zu Zehnfache ansteigt. Dies gilt nicht allein für Patienten mit Oberschenkelhalsbrüchen sondern auch für Patienten mit klinischen Wirbelkörpereinbrüchen. In der Vergangenheit war diesbezüglich von einer erheblichen Dunkelziffer auszugehen, weil bei der Mehrzahl der vorzeitig Sterbenden der Eintritt des Todes nicht auf den ursprünglichen Auslöser, den Knochenbruch, bezogen wird. So haben die Ergebnisse einer erst jüngst in Skandinavien abgeschlossenen Studie gezeigt, dass der Nachweis von Wirbelkörpereinbrüchen die Mortalität im Zusammenhang kardiovaskulärer Erkrankungen vervielfacht, die Überlebenschancen bei Patienten mit zwei und mehr Wirbelkörpereinbrüchen im Vergleich zu solchen, die keinen Wirbelkörpereinbruch aufweisen exponentiell zunehmen lässt.
• Die in der Stellungnahme genannten Ersatzmedikamente wie Vitamin-D-Metabolite, Fluoride oder Calcitonine stehen als angemessene Therapie nicht mehr zur Verfügung, weil ihre Wirkung als nicht belegt gilt. Eine früher empfohlene sexualhormonersetzende Therapie gilt inzwischen als Therapie der Osteoporose kontraindiziert, weil die im vergangenen Herbst veröffentlichten Ergebnisse der WHI-Studie belegen, dass die bei einer derartigen Behandlung auftretenden Nebenwirkungen nicht akzeptabel sind (Anhebung des Risikos kardiovaskulärer Erkrankungen, Schlaganfälle, Embolien, Anstieg des Mammakarzinom-Risikos). Hier ist explizit anzumerken, dass die Feststellung, bei der Therapie der Osteoporose kämen „verschiedene andere Hormone in Betracht“ darauf hinweist, dass offensichtlich die während des vergangenen Jahres geänderten Empfehlungen zum Einsatz der Sexualhormone nicht zum Gegenstand der Stellungnahme des Widerspruch-Ausschusses werden konnten.
• Im Vergleich zu den in ihrer Wirksamkeit belegten Bisphosphonaten (die im vorliegenden Falle anstelle des selektiven Östrogenrezeptormodulators Raloxifen aus medizinischen Gründen empfohlen wurden) steht somit eine Therapie, deren Wirksamkeit in der heute üblichen Weise belegt ist, nicht zur Verfügung.
  
• Aufgrund der verfügbaren Datenlage besteht begründete Aussicht, dass mit dem hier empfohlenen Bisphosphonat Ibandronat ein Behandlungserfolg zu erzielen ist. Die Qualität und Wirksamkeit dieses Arzneimittels ist im Rahmen zuverlässiger, wissenschaftlich nachprüfbarer Untersuchungen belegt. Es herrscht Übereinstimmung in den einschlägigen Fachkreisen darüber, dass ein Nutzen im vorgenannten Sinne besteht. Hierzu ist festzuhalten, dass offensichtlich die Kenntnisse einschlägiger Fachkreise ebenfalls nicht zum Gegenstand der Stellungnahme des Widerspruchausschusses geworden sind.
• Aufgrund Paragraph 275 SGB V hat sich die Kasse bei Prüfung der Voraussetzungen zur Kostenübernahme für das in Diskussion stehende Bisphosphonat an den beratenden tätigen Medizinischen Dienst der Krankenversicherung (MdK) gewandt und diesen um eine Begutachtung gebeten. Der Gutachter des MdK kam in seiner Beurteilung von 2002 zu dem Ergebnis, dass der Antrag auf Kostenübernahme nicht begründet werden könne. Unberücksichtigt blieb bei dieser Stellungnahme, dass die dort vorgeschlagenen Bisphosphonate Fosamax^®, Actonel^® und Didronel^® in der vorliegenden Situation aufgrund gastroenterologischer Erkrankungen kontraindiziert sind.

Darüber hinausgehend wird festgestellt, dass das aktuell verfügbare Datenmaterial nicht der geforderten Evidenzklasse entspreche. In diesem Zusammenhang ist auf einen im Heft 30 (25. Juli 2003) im Deutschen Ärzteblatt veröffentlichten Beitrag zu verweisen, der unter dem Titel „Wenn Therapiekosten zum Zankapfel werden“ auf die Kostenerstattung beim Off-label-use durch die GKV eingeht.  Hier wird darauf verwiesen, dass die Definition der Evidenz basierten Medizin durch David Suckett diese als „gewissenhaften, ausdrücklichen und vernünftigen Gebrauch der gegenwärtig besten externen wissenschaftlichen Evidenz für Entscheidungen voraussetzt. Ausdrücklich wird darauf verwiesen, dass dies keineswegs mit der Forderung verbunden wird, ausschließlich derartige externe Evidenz für eine Therapieentscheidung heranzuziehen. Es ist darüber hinausgehend zu überprüfen, dass bei der Entscheidungsfindung auf den individuellen Patienten, für den die Therapieentscheidung zu treffen ist, einzugehen ist. Dies wiederum weist daraufhin, dass die bei der Beschreibung der Evidenz einer Wirksamkeit eines Medikamentes eingesetzten Studien bei einem großen Teil der unter Alltagsbedingungen zu behandelnden Patienten nur limitiert berücksichtigt werden dürfen. Es zeigt sich nämlich, dass sich für einen großen Teil der Patienten aus verschiedensten Gründen (z.B. Alter, Begleitmorbidität, bisheriger Krankheitsverlauf) keine Vergleichsgruppen in Studien finden, so dass bei der Behandlungsentscheidung in keinem Falle für diese Patienten eine höchstwertige externe Evidenz gefordert werden kann.

Würde also, wie im Gutachten des MdK dargestellt; generell ausschließlich sog. externe Evidenz eine Therapieentscheidung begründen, dann bliebe ein Großteil auch ernsthaft erkrankter Patienten zukünftig unbehandelt. Dies ist auch im Widerspruchsbescheid des Widerspruchausschusses erkennbar, weil dort als Alternativen Medikamente empfohlen werden, deren Wirksamkeit im Sinne einer Evidenz based Medicine unbewiesen ist oder aber deren Nebenwirkungen nicht akzeptabel sind.

Somit ist zusammenfassend festzustellen, dass der Bescheid des Widerspruchausschusses vom **** einer ernsthaften Überprüfung nicht standhalten kann und darüber hinausgehend auch im Widerspruch zu geltendem Recht ist.

Die Aussage, die Voraussetzungen, die das BSG aufgestellt habe, seien vorliegend nicht erfüllt, ist falsch. Die Schlussfolgerung, aus diesen genannten Gründen eine Kostenübernahme nicht zu ermöglichen, ist daher ebenfalls nicht zulässig. Aus diesem Grunde muss der Feststellung der Widerspruchausschuss sei leider außerstande dem gestellten Antrag zu entsprechen, widersprochen werden.

Professor Dr. med. habil. Helmut W. Minne

• Literaturliste
• Kopie der Arbeit (Dtsch. Ärzteblatt Jg. 100, Heft 30, 25.07.2003)

Ich erkläre hiermit mein Einverständnis, dass diese gutachterliche Stellungnahme Bestandteil einer Klageschrift beim Sozialgericht sein kann.